國家衛生健康委員會辦公廳

國家衛生健康委辦公廳關于印發不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）的通知


國衛辦醫函〔2022〕206號

 

各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：

2022年3月以來，全球多個國家和地區報告了不明原因兒童嚴重急性肝炎（acute severe hepatitis of unknown aetiology in children，ASHep-UA），且重癥病例占比較高，引起廣泛關注。目前該病病因不明，我國暫無相關病例報告。為提前做好醫療救治準備，我委組織制定了《不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）》。現印發給你們，請參照執行。



國家衛生健康委辦公廳

2022年6月14日




不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）

 

2022年3月31日，英國蘇格蘭地區首次報道不明原因兒童嚴重急性肝炎（acute severe hepatitis of unknown aetiology in children，ASHep-UA），此后全球多個國家或地區出現此類病例，且重癥病例占比較高，引起廣泛關注。2022年4月12日以來，歐洲疾病預防控制中心和世界衛生組織（WHO）官方網站多次公布此病相關信息。2022年4月23日，WHO發布了診斷建議，但因病因不明，對治療方案尚無推薦意見。我國尚無相關病例報告。為切實強化該病的早期識別和規范診療，全力提升救治效果，我委根據相關報道和文獻，結合肝炎診療實踐，形成《不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）》。

一、流行概況

2022年3月31日，英國蘇格蘭地區報道5名兒童在3周內發生不明原因嚴重肝炎，患兒年齡為3～5歲。2022年4月5日，英國向WHO報告10歲以下健康兒童中不明原因急性肝炎病例有所增加，患兒多有嘔吐、黃疸，伴轉氨酶升高等表現。截至2022年5月20日，歐洲監測系統數據顯示，該病可見于各年齡段兒童，5歲以下多見；住院患兒中14.1%需住重癥監護病房。2022年5月27日，WHO公布，33個國家報告650例疑似病例，至少38例需肝移植，死亡9例。

現有證據未發現各病例之間存在明顯的流行病學關聯，尚不支持其為傳染性疾病。

二、病因和發病機制

不明原因兒童嚴重急性肝炎的病因和發病機制尚在研究中。目前WHO認為，盡管將腺病毒感染作為病因的假說有一定合理性，但腺病毒通常引起低齡兒童輕度、自限性的消化道或呼吸道感染，不能完全解釋該病一些較嚴重的臨床表現，故該病與腺病毒的關聯需進一步明確。大部分患兒未接種過新冠病毒疫苗，不支持該病與新冠病毒疫苗副作用有關的假說。其他致病因素尚在探索中，例如新冠肺炎流行期間，腺病毒流行水平較低致兒童易感性增加；出現新型腺病毒；腺病毒合并新冠病毒感染；新冠病毒感染并發癥導致超級抗原介導的免疫細胞活化，從而引起兒童多系統炎癥綜合征等。對其他病原體的探索也在進行中，非感染性因素也需進一步排除。

三、臨床表現

急性起病，多表現為乏力和納差、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道癥狀，隨之出現尿色黃赤，皮膚、鞏膜黃染，部分患兒可有大便顏色變白、肝臟腫大、發熱和呼吸道癥狀，個別可有脾臟腫大。少數病例可在短時間內進展為急性肝衰竭，出現黃疸進行性加重、肝性腦病等表現。

四、病例定義

（一）疑似病例：自2021年10月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）且血清轉氨酶＞500IU/L（ALT或AST），年齡在16歲及以下。

（二）流行病學關聯病例：自2021年10月1日起，與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）患者。

（三）目前暫無確診病例診斷標準。

疑似病例和流行病學關聯病例須注意排除藥物、常見非肝炎病毒感染（如EB病毒、巨細胞病毒等）、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等所致肝炎。

五、急性肝衰竭的診斷

疑似病例或流行病學關聯病例同時符合以下3條標準：

1.急性發作的肝臟疾病，沒有慢性肝病的證據；

2.有嚴重肝損傷的生化證據；

3.維生素K不能糾正的凝血異常，且滿足以下2條之一：（1）凝血酶原時間（PT）≥15s或國際標準比值（INR）≥1.5，伴肝性腦病；（2）PT≥20s或INR≥2，伴或不伴肝性腦病。

六、實驗室檢查

根據病情需要進行以下實驗室檢查，以輔助明確病因和判斷病情等。

（一）常規檢查。血常規和網織紅細胞、C反應蛋白、降鈣素原及尿、便常規等指標。

（二）血生化檢查。

1.肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶、膽汁酸等。

2.其他：血電解質、血糖、乳酸、血氨、腎功能、心肌酶譜等。

（三）凝血功能檢查。PT、凝血酶原活動度、INR和活化部分凝血活酶時間等。

（四）病原學檢查。

在除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染的情況下，應盡可能留取多種樣本以便進行病因學調查，包括血液（全血和血漿）、呼吸道（鼻咽或口咽拭子、鼻咽吸取物等）、糞便和尿樣本等。若臨床需要穿刺檢查，可保存組織樣本。建議優先進行下列病原學檢查。無條件檢測時，應積極收集標本并妥善保存備檢。

1.核酸檢測：合適標本為血液、呼吸道或組織樣本，有條件者盡量完成新冠病毒、巨細胞病毒、EB病毒、人皰疹病毒6型、人腸道病毒（腸道病毒通用型）、單純皰疹病毒、腺病毒（注意試劑可檢測的腺病毒型別，應盡量包括腺病毒40/41型）、細小病毒B19型等病毒核酸檢測；有吐瀉等胃腸道癥狀者，可用大便標本進行人腺病毒、輪狀病毒及諾如病毒等核酸檢測。

2.抗原檢測：有吐瀉等胃腸道癥狀者，可在大便標本中進行腺病毒、輪狀病毒、諾如病毒等抗原檢測。

3.血清特異性抗體檢測：有條件者盡量完成新冠病毒、EB病毒、巨細胞病毒、細小病毒B19型和單純皰疹病毒等病毒特異性IgM和IgG檢測。

4.上述病原學檢查陰性，臨床高度疑似的感染者，可對血、肝穿刺組織等樣本進行宏基因組二代測序。

（五）其他檢查。根據臨床診治需要可進行毒物篩查、藥物檢測、免疫功能檢查、自身免疫性抗體檢查及遺傳代謝病篩查等。

（六）肝穿刺活檢。根據病情診治需要確定是否進行肝穿刺活檢，活檢組織可進行病理和病原學等檢查。

七、影像學表現

（一）腹部超聲。建議首選。超聲檢查可用于評估肝臟大小、輪廓、硬度、肝實質回聲、膽囊膽道及腹水等情況，還可作為肝移植前的評估手段。

（二）腹部核磁共振成像。可根據患兒情況酌情選擇。

八、治療措施

應采取對癥和支持治療為主的綜合救治措施，要密切觀察病情變化，評估精神狀態，監測實驗室指標，預防并發癥。肝衰竭患者應及時轉診至有救治能力的醫院。

（一）肝炎期治療。

1.一般治療及護理：

（1）休息：減少體力消耗，避免劇烈運動；出現黃疸、嘔吐、乏力、納差時，應適當臥床休息。

（2）營養支持：保證熱量攝入，對能進食的患兒給予高碳水化合物、低脂、優質蛋白飲食，并補充多種維生素。進食不足者需靜脈補充。

（3）監測病情變化，積極糾正低白蛋白血癥、低血糖、水電解質及酸堿平衡紊亂，警惕肝衰竭等并發癥。

2.對癥治療：酌情選用護肝藥物，有膽汁淤積者可使用熊去氧膽酸等；注意保持大便通暢，便秘者可使用乳果糖，以減少毒物吸收。

（二）肝衰竭治療。

可轉入重癥監護病房，在嚴密監護下給予生命支持治療。多學科團隊的密切協作有助于提高患者存活率。

1.液體治療：應限制靜脈輸液總量，避免使用含乳酸的液體，根據血糖水平調整葡萄糖輸注速率，維持電解質平衡，注意糾正低白蛋白血癥。如出現循環不穩定，應予液體復蘇。

2.肝性腦病和顱內高壓：保持環境安靜；減少不必要的刺激；謹慎使用鎮靜藥物；及時發現并治療可能使病情加重的因素，包括感染、休克、消化道出血、急性腎損傷和水電解質紊亂等；有腦水腫、顱內高壓者，可予甘露醇、高滲鹽水和利尿劑等。

3.高氨血癥：血氨明顯升高或伴有肝性腦病時，應將蛋白攝入量降至1g/kg/d；給予乳果糖等口服或高位灌腸促進排便，減少腸道內氨的吸收；靜脈輸注精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等促進氨的排泄；酌情使用支鏈氨基酸。若仍無效或血氨嚴重增高，應考慮血液凈化治療。

4.凝血功能障礙：靜脈補充維生素K1；有活動性出血或侵入性操作時補充新鮮冰凍血漿和/或血小板，纖維蛋白原降低（＜1g/L）可予冷沉淀物等；若無活動性出血或侵入性操作，不建議常規給予血液制品糾正凝血異常，以避免液體超載等輸血相關不良反應。

5.呼吸衰竭：出現缺氧時予鼻導管吸氧，仍不緩解或加重者，酌情予無創或有創通氣。

6.心血管功能障礙：維持有效循環血容量；出現血壓降低、心功能障礙者可予升壓和強心藥物維持適當血壓，改善心肌收縮力。

7.急性腎損傷：減少或停用利尿劑，避免使用腎毒性藥物，維持有效血容量。伴低血壓者可選用特利加壓素或去甲腎上腺素聯合白蛋白輸注。藥物治療后仍有嚴重少尿或無尿、液量超載、血清肌酐進行性升高、嚴重電解質及酸堿平衡紊亂者可予腎替代治療。

8.控制繼發感染：疑有繼發感染時應在留取相關病原學標本后開始抗菌藥物治療，病原明確后根據培養和藥敏結果及時調整，感染控制后盡早停用。

9.體外肝臟支持治療：主要用于常規治療不能緩解的嚴重凝血異常、肝性腦病等，或作為肝移植前的過渡治療。可酌情選用血漿置換、血液灌流及血漿吸附等。

10.肝移植：對內科治療無效的嚴重肝衰竭患者，應盡早組織多學科團隊評估，決定是否行肝移植。

九、防控措施

（一）加強手衛生，注意佩戴口罩和飲食衛生等。

（二）在臨床工作中，醫務人員需采取標準預防措施，一旦發現疑似病例，應按照要求及時上報。